Het jaar 1975 lijkt een jaar van vrede, maar onderhuids woeden er spanningen. De Vietnam oorlog loopt ten einde en de Koude Oorlog werpt steeds minder haar schaduw over de wereldpolitiek. Hoewel de verhouding tussen het Oosten en Westen beter wordt, bestaat er nog steeds een clandestiene groep strijders. Dit nieuwe legertje opereert niet onder een vlag, maar verhuurt zich onder schimmige omstandigheden onder Leiding van 'Snake' aan de hoogste bieder. Terwijl de reputatie van de elitetroepen groeit, worden ook hun middelen en macht groter. Uiteindelijk doet het gerucht de ronde dat het legertje over nucleaire wapens beschikt. Dit nieuws doet alle alarmbellen rinkelen. Tegelijkertijd blijkt een vrouwelijke spion, 'Paz', in handen te zijn gevallen van de Amerikanen, die haar hardhandig ondervragen over haar betrokkenheid bij de illegale strijders. Chico is een jonge vrijwilliger binnen de rangen van Snake en is helemaal weg van Paz. Hij onderneemt in zijn eentje een riskante reddingsoperatie voor deze vrouw. Snake rest niets anders dan in een enkele missie zowel Paz als Chico te redden. Hij kan echter niet bevroedden dat zijn ingreep een reeks tragische gebeurtenissen in gang zet. Deze nieuwe titel introduceert een nieuw game-ontwerp en een grote keuze aan navigatiemiddelen. Als aanvulling op de vaste personages maak je in Metal Gear Solid V, The Phantom Pain kennis met een aantal nieuwe helden. Het verhaal focust op de tragische en duistere zijde van oorlog.